Descubren la estructura de la hormona antienvejecimiento

EUROPA PRESS

• El factor de crecimiento de fibroblastos 23 (FGF23) y explican cómo alfaKlotho simplemente ayuda a FGF23 a mediar en su acción antienvejecimiento.
• Los ratones que carecían de alfaKlotho o FGF23 sufrían envejecimiento prematuro, enfermedad cardiovascular de aparición temprana, el cáncer y el deterioro cognitivo.

Los resultados atribuyen esta función al factor de crecimiento de fibroblastos 23 (FGF23) y explican cómo alfaKlotho simplemente ayuda a FGF23 a mediar en su acción antienvejecimiento.

Los estudios que datan de 1997 habían demostrado que los ratones genéticamente manipulados que carecían de alfaKlotho o FGF23 sufrían de envejecimiento prematuro, incluida la enfermedad cardiovascular de aparición temprana, el cáncer y el deterioro cognitivo.

Al proporcionar una primera mirada a la estructura del grupo de proteínas asociado que incluye FGF23, su proteína receptora (FGFR) y alfaKlotho, el estudio actual anula el dogma de que alfaKlotho actúa por sí misma como un factor de longevidad.

"Al mostrar que todas las formas en que se suponía que alfaKlotho protegía los órganos provienen en cambio de su capacidad para ayudar a la señal de FGF23, hemos arrojado nueva luz sobre la causa subyacente del envejecimiento -dice el principal experto del estudio, Moosa Mohammadi, profesor del Departamento de Bioquímica y Farmacología Molecular de 'NYU Langone Health'-.

Nuestros nuevos datos estructurales también allanan el camino para el diseño de nuevos agentes que pueden alentar o bloquear la señalización de FGF23-alfaKlotho según sea necesario".

Para determinar la estructura atómica del grupo de proteínas de señalización FGF23, Mohammadi y sus colegas utilizaron cristalografía de rayos X.

El equipo primero persuadió a la hormona FGF23, junto con su proteína receptora (FGFR) y alfaKlotho, a sedimentar una solución y formar montones de cristales repetitivos y ordenados. Luego, expusieron los cristales a los rayos X y usaron los patrones reflejados para calcular la estructura atómica de las proteínas.

El nuevo estudio proporciona la primera evidencia de cómo FGF23 puede solo señalar a las células formando un complejo con alfaKlotho, su receptor y otro asociado en heparán sulfato. Fabricada por células óseas, se sabe que la hormona FGF23 viaja a través del torrente sanguíneo a las células de otros órganos, donde transmite su mensaje atracando y activando su receptor.

La estructura compleja recientemente resuelta revela cómo alfaKlotho une el FGF23 a su receptor con suficiente tenacidad para activarlo.

Más información sobre los efectos de la enfermedad renal

El estudio también arroja nueva luz sobre cómo la enfermedad renal conduce a un engrosamiento anormal del tejido muscular llamado hipertrofia. La hipertrofia cardiaca es la causa principal de muerte en personas con túbulos renales dañados, causada (por ejemplo) por presión arterial alta y diabetes.

Cuando los túbulos renales dañados ya no pueden eliminar adecuadamente el fosfato en la orina, FGF23 aumenta en un esfuerzo por mantener el fosfato sanguíneo bajo control, en parte controlando los niveles de vitamina D. Una hipótesis predominante ha sido que niveles muy altos de FGF23 causan hipertrofia en el corazón, pero la teoría sigue siendo controvertida porque el tejido del corazón no tiene alfaKlotho.

Estudios anteriores habían demostrado que la forma más conocida de alfaKlotho es inmóvil, que se une a las membranas superficiales de las células de los túbulos renales, la glándula paratiroides y ciertas regiones del cerebro. Luego, los investigadores descubrieron que una parte de la proteína alfaKlotho que sobresale de las superficies celulares, el dominio ecto, puede cortarse y verterse en fluidos corporales circulantes y, por lo tanto, puede llegar al corazón.

Sin embargo, las primeras pruebas sugirieron que el vertido de alfaKlotho era incapaz de actuar como coreceptor de FGF23. El nuevo estudio integra estas observaciones al mostrar que alfaKlotho circulante puede funcionar exactamente como su forma unida a la membrana para permitir la señalización de FGF23. Los investigadores dicen que sus hallazgos abrirán otra carrera de desarrollo de fármacos en la enfermedad renal.

Mohammadi ya había demostrado que una pieza clave de la hormona FGF23 (su péptido de la cola C-terminal), cuando se inyecta en ratones, compite con FGF23 intacto para reducir su señal y prevenir la hipertrofia cardiaca. Además, el equipo ya está diseñando nuevas moléculas que alteran la señal FGF23/alfa Klotho en base a las estructuras proteicas recientemente descubiertas.

El trabajo también plantea que una proteína relacionada, beta-Klotho, sirve como el mismo tipo de correceptor para ayudar a FGF21, una hormona relacionada con FGF23. FGF21 funciona mediante el envío de señales que mantienen el azúcar en la sangre y los ácidos grasos en equilibrio, con implicaciones para la diabetes y la obesidad.

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